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残余胆固醇，应作为降脂靶点！多国学者发文建议

来源：本站    发布时间：2024-05-17  点击量：1

近日，有学者发文认为，残余胆固醇值得血脂管理指南重新评估，并应将其列为新的治疗靶点。
残余胆固醇，是指除了高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）之外的其他胆固醇含量，即残余胆固醇=总胆固醇-（HDL-C）-（LDL-C）。
残余胆固醇包含了空腹状态下水解的极低密度脂蛋白（VLDL）和中密度脂蛋白（idl）中含有的胆固醇，以及餐后状态下乳糜微粒残留物中的胆固醇。
残余胆固醇越来越被认为是动脉粥样硬化发展的直接因素，也是心血管风险的一个额外标记物。
之前本刊开滦研究一项最新分析数据显示，高残余胆固醇不仅与心血管病风险增加有关，也与全因死亡风险增加有关，这种风险主要见于心梗和缺血性脑卒中。 
图1 残余胆固醇在动脉粥样硬化病理生理中的作用
流行病学调查和遗传学研究支持残余胆固醇与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）之间的因果关系。
比如一项荟萃分析显示，有冠状动脉疾病病史的患者中，残余胆固醇水平最高者较最低者，有40%~79%的再发主要不良事件风险。
另一项纳入杰克逊心脏4114例参与者、弗明翰后代队列研究中818例参与者的研究显示，残余胆固醇水平与心梗、冠脉疾病死亡和血运重建等冠心病事件呈线性相关。
而CGPS研究的一项分析显示，降低 0.83mmol/l (32mg/dl)的残余胆固醇水平可降低20%的再发主要不良心血管事件风险。
残余胆固醇水平对ASCVD事件的影响在亚洲人群也是一样的。一项韩国研究对195万余既往无心血管病的2型糖尿病患者进行了分析发现，残余胆固醇最高四分位水平者缺血性脑卒中和心肌梗死风险较最低四分位水平者增加了22%~28%。
还有研究对368万普通人群进行的研究再次证实，残余胆固醇是独立于LDL-C或其他传统风险因素的心血管风险因素。
最近的一项孟德尔随机研究显示，在958434名参与者中，超过1200万个与高水平残余胆固醇相关的单核苷酸多态性证明了残余胆固醇与不良心血管事件之间的遗传关联。
上述研究均提示，终生保持较低的残余胆固醇水平可能是可取的，这可能比控制LDL-C本身更有效地减少心血管事件。
如何管理残余胆固醇？
生活方式改善很重要，如减重、规律运动、限制饮酒和避免使用高碳水化合物和果糖食物等。
之前一项随机化试验显示，参与者在接受健康的地中海饮食3个月和6个月后，对残余胆固醇水平有直接影响。
PREDIMED试验显示，不论LDL-C水平是否≤100 mg/dl，残余胆固醇高于30 mg/dl会明显增加主要不良心血管事件风险。
目前，虽然尚无指南正式提出降低残余胆固醇水平的推荐，不过2019年欧洲血脂管理指南建议，甘油三酯水平大于2.3 mmol/l(或200 mg/dl)的血脂异常高危患者接受药物治疗。
不过当前支持针对富含甘油三酯脂蛋白水平升高的药物干预以预防ASCVD的证据尚有限，随机对照试验结果也不一致。
美国的一项试验证实匹伐他汀和普伐他汀都能降低残余胆固醇水平，其中匹伐他汀的降低幅度最大。
此外，ω-3 脂肪酸也被证明有助于降低高甘油三酯血症患者的残余胆固醇。
Volanesorsen是一种反义核苷酸药物，能够干扰mRNA到蛋白质的翻译，抑制ApoC-III的产生，调节甘油三酯水平，可用于家族性乳糜微粒血症综合征的治疗。
APPROACH随机试验显示，每1-2周用一次volanesorsen，即可使家族性乳糜微粒血症综合征患者的甘油三酯水平降低77％，绝对降低超过1700 mg/dL。
Olezarsen靶向肝脏apoC3 mRNA，从而抑制apoC3的产生。Ⅱ期临床试验显示，24周时甘油三酯平均降幅达66%，且患者的安全性和耐受性良好。而且研究还显示，apo3、VLDL、非hdl - c和apoB水平显著下降。
Olezarsen3期临床试验显示，与安慰剂相比，6个月时olezarsen(80 mg每月一次)组甘油三酯显著降低；12个月时甘油三酯降低持续改善。
降脂新星PCSK9抑制剂也可降低残余胆固醇水平，比如依洛尤单抗、阿莫罗布单抗。
研究者指出，随着高甘油三酯血症的流行，残余胆固醇水平也水涨船高，但当前指南中评估ASCVD风险未纳入残余胆固醇水平。在儿童、青少年或年轻时早期检测并改善残余胆固醇水平，有助于预防ASCVD，并将风险降至最低，不过仍需开展大量研究来完善治疗。
来源：
[1]Raggi P, Becciu ML, Navarese E. Remnant cholesterol as a new lipid-lowering target to reduce cardiovascular events. Curr Opin Lipidol. 2024 Jan 24.
[2]李旭阳，杨爽，郭子墨，等. 富含甘油三酯的脂蛋白中的胆固醇对心血管疾病及全因死亡的影响. 中国循环杂志, 2022, 37: 920-927. DOI: 10.3969/j.issn.1000-3614.2022.09.009.
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